Пластичность развития опухолевых ассоциированных фибробластов способствует злокачественному прогрессированию рака желудка
Авторы: Lee, S., Cho, S., Han, D.-S., Kim, J., Hur, H., Kim, H. H., Cheong, J.-H., Kim, T.-M.
Журнал: bioRxiv Subject Collection: Biology
Опубликовано:
Просмотры: 16
ПЕРЕВОД
> АННОТАЦИЯ
Несмотря на выраженную транскрипционную гетерогенность фибробластов, ассоциированных с раком, механизмы их динамического перепрограммирования и вклад в прогрессию опухоли остаются неясными. Интегрируя одноядерную и пространственную транскриптомику совместно с культивированием in vitro, мы построили пространственно-временной атлас фибробластов, формирующих внеклеточный матрикс (ВММ), при раке желудка. Выявлена направленная траектория развития: от гомеостатических (ВММh) через промежуточный воспалительный этап (ВММi) до ремоделирующих ткань (ВММr) фибробластов, сопровождающаяся активацией специфического регулятора ВММr — комплекса GLIS2 и ориентацией в направлении фронта распространения опухоли. Фибробласты типа ВММr запускают программу заживления ран у соседних злокачественных клеток, включающую синтез нового ламинина-332, сборку полудесмосом, паттерн протеаз, характерный для процесса заживления ран, подавляют пролиферацию и эпителие-мезенхимальную трансформацию (ЭМТ). Активность стромального регулятора GLIS2 независимо связана с выживаемостью без метастатического поражения брюшины в группах пациентов с раком желудка и колоректальным раком, аналогичная архитектоника стромальных структур воспроизводится также в местах перитонеальных метастазов. Перепрограммирование стромальной ткани, а не внутритканевая ЭМТ, рассматривается как парадигма гемидесмосомально-зависимого механизма распространения рака по брюшине.
Несмотря на выраженную транскрипционную гетерогенность ассоциированных с опухолью фибробластов, неясно, каким образом они динамически перепрограммируются и вносят вклад в прогрессирование опухоли. С помощью интеграции одноядерной и пространственной транскриптомики, а также культивирования клеток in vitro, мы построили пространственно-временную карту фибробластов, формирующих внеклеточный матрикс (ECM), при раке желудка. Мы выявили направленный путь, согласно которому гомеостатические (ECMh) фибробласты переходят через промежуточный воспалительный этап (ECMi) к ремоделирующим ткани (ECMr) фибробластам, сопровождающийся активацией специфического регулятора GLIS2 и пространственным ориентированием в сторону фронта инвазии опухоли. Фибробласты типа ECMr запускают программу заживления ран у соседних злокачественных клеток, включающую синтез нового ламинина-332, сборку гемидесмосом и паттерн протеаз заживления ран, одновременно подавляя пролиферацию и эпителиально-мезенхимальную трансформацию (EMT). Активность стромального регулятора GLIS2 независимо предсказывает выживаемость без метастазов брюшины в группах пациентов с раком желудка и колоректальным раком, и такая стромальная архитектура воспроизводится в метастатическом поражении брюшины. Перепрограммирование стромальных элементов, а не внутритуморальная ЭМТ, становится парадигмой распространения рака брюшины, связанной с образованием гемидесмосом.