Органоид легкого человека для совместного культивирования с моделью ранней метастазирующей остеосаркомы выявляет контактное эпителиальное ремоделирование в зоне метастатического очага

> АННОТАЦИЯ

Метастазирование легких является основной причиной смертности среди различных видов рака, однако механизмы, посредством которых инфильтрирующие опухолевые клетки перестраивают легочный эпителий для формирования метастатических ниш, остаются плохо изученными. В данной работе создана платформа ко-культуры MESCUL (MEтастазирующий Саркомный Ко-КУльт), объединяющая органоиды человеческого легкого с клетками саркомы пациента, чтобы моделировать ранние взаимодействия опухоли-легочного эпителия в физиологически релевантной трехмерной системе. Платформа MESCUL демонстрирует, что непосредственный контакт опухоли с эпителием вызывает быстрое, воспроизводимое ремоделирование легочного эпителия во множестве моделей эозинофильной саркомы (ES) и остеосаркомы (OS), а также при разных донорских источниках органоидов — этот процесс зависит от контакта и не повторяется через паракринную сигнализацию. Одноклеточный секвенсинг РНК выявляет программу экспрессии LIMES (Легочная Интерфейсная Метастатическая Программа), включающую общие транскрипционные профили, такие как сборка фокальных адгезий, повышение уровня матриксных металлопротеиназ (ММП) и появление переходного состояния поврежденных клеток, характерные как для ES, так и для OS. С точки зрения механизмов, опухолевый фибронектин (FN1) связывается с рецепторами интегрина эпителиальных клеток, активируя киназу фокальной адгезии (FAK), что ведет к индукции амфирегулина (AREG) и ремоделированию, опосредованному ММП; фенотипическое воспроизведение этой реакции обеспечивается одним лишь FN1, а подавление активности FAK ослабляет её действие, указывая на FN1-интегрин-FAK-AREG ось как потенциальную терапевтическую уязвимость. Программа LIMES, идентифицированная с помощью модели ко-культуры MESCUL, пространственно ограничена областью контакта опухоль-пневмония в метастазах пациентов с ES и OS, что подтверждено методом пространственной транскриптомики девяти пациентов. Иммуноцитохимия окраской трипанового синего по Массону показывает выраженное отложение коллагена в периопухолевой паренхиме легких, согласующееся с действием LIMES перед началом каскада заживления ран, завершающегося структурной фибротической перестройкой ткани пациента. Совокупность полученных результатов подтверждает активное участие легочного эпителия в процессе метастазирования, характеризует фармакологически значимую, пространственно ограниченную программу ремоделирования эпителия.