Относительный биомаркер метилирования лактиль-ассоциированных генов определяет прогноз и эффективность лечения меланомы кожи

> АННОТАЦИЯ

Меланома кожи (МК) отличается высокой инвазивностью и ограниченным набором прогностических инструментов; значимость лактилации — новой посттрансляционной модификации — остается неизученной. Разработана прогностическая модель, связанная с лактилацией, на основе относительных порядков метилирования из базы данных The Cancer Genome Atlas (TCGA) меланомы (n = 458), подтвержденная в двух независимых когортах (n = 241). Проведены комплексные исследования инфильтрации иммунной системы, эффективности терапии, чувствительности к лекарственным препаратам и нагрузки мутациями опухоли между группами высокого и низкого риска. Установлено, что 284 гена, связанных с лактилацией, разделяют пациентов TCGA-меланомы на два кластера с существенными различиями выживаемости (логарифмический критерий Каплана-Мейера, p = 0,046). Между двумя кластерами идентифицировано 279 локусов с дифференциальным метилированием (ложное открытие <0,05 и $| \Delta β | > 0,1$); на основании этих локусов обнаружено 1743 пары значимых ассоциаций общей выживаемости (односторонний регрессионный анализ Кокса, ложное открытие <0,05). Из этих пар построена прогностическая модель МК из 11 пар (CM-LP11), эффективно классифицирующая пациентов на группы высокого и низкого риска с существенно различной общей выживаемостью во всех наборах данных (все p < 0,05, тест Каплана-Майера). Пациенты высокой степени риска характеризуются иммуносупрессивной микроокружающей средой с пониженным содержанием CD8+ Т-клеток и В-клеток и повышенным уровнем моноцитов (p < 0,05, критерий Вилкоксона). Функциональный анализ различий метилирования между группами риска выявил значимые пути иммунного ответа, такие как антигенный процессинг и презентация. Пациенты низкой и высокой степени риска также демонстрируют различные чувствительность к цитотоксической химиотерапии, таргетной терапии и иммунотерапии: пациенты низкой степени риска обладают более высоким фенотипическим иммунным профилем, активностью цитолиза и нагрузкой мутаций опухолей. Модель CM-LP11 представляет собой надежный биомаркер, связанный с лактилацией, прогнозирующий исходы выживания и терапевтические реакции у пациентов с меланомой кожи, предоставляя ценные сведения для персонализированных стратегий лечения.