Карта переходов заболеваний от предраковых бессимптомных до продвинутого миелома путем интегративного эпигенетического и транскрипционного анализа
Авторы: Kurowska, A., Bantan, A., Shuwaikan, R., Gomez-Echarte, N., Cenzano, I., Aguirre-Ruiz, P., Miranda, E., Garate, L., Vil
Журнал: bioRxiv Subject Collection: Biology
Опубликовано:
Просмотры: 25
МИКРОТЕМЫ
> АННОТАЦИЯ
Множественная миелома (ММ) развивается от бессимптомных предшественников через последовательное генетическое и эпигенетическое ремоделирование, однако механизмы регуляции, управляющие переходом к активным стадиям заболевания, остаются недостаточно изученными. В работе интегрированы профилирование хроматинового доступа и активации, а также транскриптомный анализ на разных стадиях болезни, чтобы проследить этапы эпигенетического и транскрипционного ремоделирования при развитии ММ. Установлено прогрессивное увеличение доступности хроматина, сопровождающееся этапомзависимым сдвигом от промотор-ориентированного контроля в предраковых состояниях к доминированию энхансеров в активной стадии множественной миеломы. Анализ обогащенных мотивов и регуляторных сетей выявил как ранее известные, так и недооцененные факторы транскрипции (TF), включая семейства IRF, MEF2 и FOX, ассоциированные с специфическими для стадии заболеваниями транскрипционными программами. Среди них выделены кандидаты — MEF2D и FOXK2, регулирующие пути клеточного выживания и хемотаксиса. Экспериментальные нарушения показали, что удаление MEF2D значительно снижает жизнеспособность клеток ММ, тогда как подавление либо MEF2D, либо FOXK2 уменьшает миграционную хемотаксию. Эти результаты формируют этапозависимую схему эпигенетической и транскрипционной перестройки во время развития ММ, раскрывая программы регулирования, установленные в начальных условиях и усиливающиеся в процессе прогрессирования заболевания, а также идентифицируя потенциальные биологические и терапевтические зависимости факторов транскрипции.
▶
Текст разбит на микротемы и переведён с помощью GigaChat.
Нажмите на цитату Ctrl+F — скопируется для поиска в PDF.
1
Эпигенетические механизмы развития миеломы
Исследование выявило этапы генетической и эпигенетической перестройки клеток при развитии множественного миелома (ММ). Отмечено увеличение доступности хроматина и изменение регуляторной активности от промотор-ориентированной регуляции в начальных стадиях заболевания к доминированию энхансеров в активной фазе ММ. Были идентифицированы ключевые транскрипционные факторы, такие как MEF2D и FOXK2, играющие роль в выживании и хемотаксисе клеток. Функциональная блокада этих факторов показала снижение жизнеспособности и миграции миеломных клеток. Эти данные позволяют создать этапную карту эпигенетических и транскрипционных перестроек, происходящих во время прогрессирования болезни, и выявить потенциальные терапевтические мишени.