Органоидная модель трансплантированного органа для изучения ранней дисфункции CD8⁺-лимфоцитов и иммунотерапевтического ответа при колоректальном раке

> АННОТАЦИЯ

Лечение колоректального рака (КРР) представляет собой серьезную клиническую проблему: иммунотерапия обеспечивает устойчивые результаты лишь у небольшой части пациентов. Понимание механизмов истощения CD8⁺-Т-клеток и их роли в чувствительности к ингибиторам контрольных точек (ИКИ) является ключевым фактором разработки более эффективных терапевтических подходов. Для решения этой проблемы необходимы доклинические модели, точно воспроизводящие иммунный ландшафт человеческого КРР. Здесь мы создали ортотопический органоид-зависимый модель КРР у грызунов путем трансплантации квадруплексной мутантной кишечной органоиды Apc⁻/⁻KrasG12D/+Trp53R172H/⁻Smad4⁻/⁻ (AKPS) непосредственно в слизистую оболочку прямой кишки иммуно-компетентных животных. Одноклеточный транскриптомный профайлинг показал, что CD8⁺-Т-клетки являются доминирующим популяционным лейкоцитом внутри опухолевой инфильтрации и включают популяции, переходящие в состояние дисфункции. Функционально удаление CD8⁺-Т-клеток приводило к увеличению опухолевой нагрузки в имплантатах АКПС, подчеркивая их противоопухолевую активность. Более того, лечение анти-PD-1 увеличивало количество дисфункциональных CD8⁺-Т-клеточных субпопуляций в опухолях АКПС и снижало рост опухоли, демонстрируя чувствительность данной модели к ИКИ. В отличие от гетеротопических имплантатов АКПС, инфильтрация которых включала смешанные CD4⁺ и CD8⁺-Т-клеточные подмножества, CD8⁺-Т-клетки демонстрировали значительно менее выраженную степень дисфункции, указывая на ограничения гетеротопических моделей при изучении антитуморального иммунного ответа. Таким образом, наши данные подтверждают, что ортотопическая модель КРР на основе органоидов АКПС служит платформой для изучения молекулярных механизмов ранней дисфункции CD8⁺-Т-клеток и предклинической оценки новых иммунотерапевтических вмешательств при КРР.